Reti neurali per il riutilizzo computazionale di farmaci

Quindici anni ed un costo totale di un miliardo di dollari – sono questi i numeri necessari affinché un nuovo farmaco arrivi ai pazienti. Il processo di identificazione delle malattie che questi medicinali possono curare è infatti estremamente complesso. Le malattie dipendono una dall’altra e patologie ben distinte possono condividere un ampio numero di geni. Allo stesso modo, gli effetti dei farmaci non sono limitati alle proteine a cui si legano direttamente nel corpo; al contrario, questi effetti si diffondono attraverso le reti biologiche in cui agiscono. Pertanto, l'effetto di un farmaco su una malattia è intrinsecamente un fenomeno di rete.
In questo intervento descriverò un quadro per la predizione su scala larga di indicazioni mediche derivante da dati della rete biologica. Il quadro si basa sul presupposto per cui la struttura di un piccolo vicinato di rete di un bersaglio farmacologico è simile alla struttura del vicinato delle malattie trattate con il medicinale. L'approccio prevede per la prima volta l’apprendimento di incursioni profonde, rappresentazioni compatte di sottoreti di proteine alle quali mirano i farmaci e le malattie. E’ inoltre importante sottolineare che la geometria dello spazio di inclusione appresa è ottimizzata in modo tale che l'esecuzione di operazioni algebriche nello stesso spazio rifletta le interazioni, ovvero l'essenza delle reti biologiche. Le inclusioni sono spesso usate per pronosticare quali malattie un nuovo medicinale possa trattare e per motivare tali pronostici. Queste motivazioni permettono di capire meglio i meccanismi di rete degli effetti di ciascun farmaco. Infine, tali approcci alla rete permettono previsioni corrette per un ampio numero di farmaci recentemente riproposti e possono essere applicati anche nei casi più difficili, ma estremamente importanti qualora il farmaco non ha indicazioni mediche precise o quando una malattia non prevede ancora alcun trattamento farmacologico.

Network embedding per modellare la polifarmacologia e le interazioni farmaco-farmaco

La polifarmacologia, ovvero l'uso di combinazioni di farmaci, è comune nel trattamento di pazienti con malattie complesse o coesistenti. Tuttavia, un esito grave della polifarmacologia è l’alto rischio di effetti collaterali che emergono a causa dell’interazione farmaco-farmaco in cui l'attività di un medicinale viene alterata se assunto con un altro. La polifarmacologia è inoltre riconosciuta come un problema centrale del sistema sanitario che riguarda quasi il 15% della popolazione degli Stati Uniti con costi che vanno oltre i 177 miliardi di dollari all'anno per il solo trattamento degli effetti collaterali.
In questo intervento, descriverò la metodologia per i modelli predittivi di polifarmacologia a scala larga. Si inizia con l'acquisizione di dati molecolari, farmacologici e personali per tutte le medicine prescritte negli Stati Uniti. Questi dati sono rappresentati con una rete estremamente multimodale di interazioni proteina-proteina, interazioni mirate farmaco-proteina ed effetti collaterali della polifarmacologia. Segue la descrizione degli approcci d’integrazioni delle reti che incorpora i nodi di tali reti multimodali in spazi vettoriali a dimensioni ridotte. In questo quadro verranno illustrati i principali sviluppi raggiunti con l’inclusione dell’apprendimento per reti, con particolare attenzione sulle nuove opportunità che gli sviluppi offrono nel campo della biologia computazionale. Infine, verranno presentati i possibili usi della metodologia illustrata che ci permette di predire per la prima volta con sicurezza gli effetti collaterali di una combinazione farmacologica, nonché le modalità di validazione nelle prassi cliniche con l’utilizzo i dati forniti da pazienti.